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8 月 19 日，Moderna 与宣布，其个体化 mRNA 疗法 intismeran autogene 在全球 III 期试验中取得阳性结果，当天，Moderna 股票暴涨 177%，mRNA 的相关话题也随即引起热议。不过，癌症疫苗仍然延续着 mRNA 最熟悉的一种用法：让一段 RNA 在体内短暂工作，制造抗原，激活免疫系统，任务完成后便逐渐消失。
但如果我们想把 mRNA 应用到其他疾病上，情况就没这么简单了。对于、代谢疾病，或者某些需要长期补充蛋白的疾病，研究人员真正希望的是，让细胞持续一段时间制造目标蛋白。RNA 如果很快被降解，蛋白生产也会随之停止，患者仍然需要反复给药。
因此，当 mRNA 从疫苗走向慢性病，核心在于：我们能不能让 RNA 在体内工作得更久？
就在 Moderna 公布 III 期结果的第二天，日本的一项研究给出了一种尝试。8 月 20 日，名古屋大学与富士胶片宣布，他们针对一种能够持续表达蛋白的环状 RNA，开发了新的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，并在肥胖模型小鼠中完成了功能验证。相关论文发表于《Cell Biomaterials》。
这篇研究触及了 RNA 长期治疗的两个关键问题： RNA 本身能否工作得更久？一旦 RNA 变了，负责把它送进细胞的 LNP 是否也得跟着改变？
普通 mRNA 是一条线性的 RNA 分子。进入细胞之后，细胞会读取其中的信息并制造蛋白，但这段 RNA 自身也会不断被降解。对于疫苗来说，这个问题尚能接受。毕竟，无论是新冠疫苗还是癌症疫苗，RNA 的主要任务都是在一段时间内制造抗原，把免疫系统激活起来。真正需要长久保留下来的，是免疫记忆，而不是 RNA 本身。
但如果 RNA 被用来治疗代谢疾病或某些蛋白缺失性疾病，研究人员往往希望细胞能够在更长时间里持续生产蛋白。否则 RNA 很快失效，蛋白表达也随之下降，频繁给药的问题依然存在。
环状 RNA 提供了解决这一问题的可能性。它和普通 mRNA 最直观的区别，就是把原本暴露在外的两端连接了起来。线性 RNA 的两端更容易受到细胞内酶的攻击，而环状 RNA 没有暴露的末端，通常能够在细胞内维持更长时间。理论上，这意味着同一段 RNA 有机会持续制造更多蛋白。
但问题没有这么简单，环状 RNA 可以存活得更久，但却没有普通 mRNA 高效。普通线性 mRNA 的一端存在帮助启动翻译的“帽结构”。细胞的蛋白制造机器可以从这里开始工作。但环状 RNA 没有这样的天然起点。
过去的一些设计是在环状 RNA 中加入额外的内部序列来启动翻译；但这些序列通常比较长，也可能影响整体表达效率。于是，环状 RNA 虽然更加稳定，却不一定能够高效制造蛋白。
名古屋大学阿部洋团队此前开发的 Cap-cirRNA，目的就是希望同时保留存活时间和翻译效率这两个优势。研究人员将能够帮助启动翻译的帽结构引入环状 RNA 内部，希望它既保留环状结构带来的稳定性，又能提高蛋白表达效率。
不过，除了翻译效率以外，研究人员还需要解决 LNP 的问题。无论线性还是环状 RNA，想在人体里发挥作用，都得先安全进入细胞。但裸露 RNA 非常脆弱，而且很难直接穿过细胞膜。而 LNP 会把 RNA 包裹起来，一方面减少它在体内被过早降解，另一方面帮助它进入细胞。
新冠 mRNA 疫苗的成功，已经证明这套递送方式可以很好地服务于线性 mRNA。但问题在于，环状 RNA 和线性 mRNA 并不是同一种“货物”。两者的长度、形状和刚性都可能不同。一个原本围绕线性 mRNA 调出来的 LNP 配方，换成环状 RNA 之后，未必还能把它同样高效地装进去。
而且，把 RNA 装进去还只是第一步。LNP 进入细胞后，通常会先被困在一个叫“内体”的小囊泡里。如果 RNA 无法从这里释放到细胞质中，最终仍然会被降解，也就无法真正制造蛋白。因此，一个好的 LNP 既要能装下 RNA，也要帮它进入细胞，还要在进去之后及时把 RNA 放出来。
名古屋大学和富士胶片这次研究的重点，就落在了这里。他们测试了一种名为 FL0445 的可离子化脂质。研究团队认为，它具有较为特殊的分支结构，可以让脂质颗粒内部保留更多调整空间，因此更容易适应不同形态的 RNA。
与此同时，可离子化脂质还承担着另一个关键任务。当 LNP 进入内体的酸性环境后，这类脂质会改变带电状态，进而扰动内体膜，让 RNA 更容易从中逃逸出来，进入真正进行蛋白翻译的细胞质。
这意味着，LNP 并不是一个单纯的“包装盒”。它实际上直接决定了 RNA 能不能被装进去、能不能进入细胞，以及进去以后有没有机会真正工作。如果 RNA 能够工作得更久，而 LNP 又能越来越准确地找到目标细胞，那么过去需要在体外完成的一部分细胞工程，有没有可能直接在人体内完成？这也是环状 RNA 真正吸引人的地方。
不过，更持久的 RNA 也存在着新的风险。对于 RNA 来说，稳定性并不是越高越好。在疫苗场景里，短暂表达有时反而是一种优势。免疫反应启动之后，RNA 可以迅速被清除。
但如果一种 RNA 能够持续工作数周甚至更久，一旦剂量过高或者蛋白表达超出预期，治疗就不再那么容易停下来。这会直接影响剂量设计和安全性。因此，能够高效装下环状 RNA，只是递送问题的第一步。真正困难的是：能不能把它稳定、重复、精准地送到真正需要它的地方。
这也是名古屋大学与富士胶片这项研究真正值得关注的地方。它并没有证明环状 RNA 已经优于线性 mRNA，也没有证明这项技术已经适合用于治疗人类慢性疾病。它真正往前推进的是另一个问题：当 RNA 本身发生变化后，整个药物系统都可能需要重新设计。
参考资料：
https://www.eurekalert.org/news-releases/1139304
运营/排版：何晨龙
注：封面/首图由 AI 辅助生成
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